杰克·斯派罗船长（约翰尼·德普饰）到达伦敦试图营救大副约夏米·吉布斯（Joshamee Gibbs，凯文·麦克纳利饰）但没有成功，他被带到英王喬治二世跟前，后者要求杰克带队，抢在西班牙人以前找到青春之泉。杰克的死对头哈克特·巴博沙（杰弗里·拉什饰）在失去了「黑珍珠号」和一条腿后加入了英國皇家海軍进行私掠，他将是这次寻宝远征的指挥官。
杰克很快逃脱了，但他的父亲蒂格船长（Captain Teague，凯斯·理查德兹饰）找到他，并警告他有关青春之泉的考验，还透露有人正在假扮杰克招兵买马。杰克之后发现冒充者竟是自己以前的恋人安吉丽卡（Angelica，佩内洛普·克鲁兹饰），后者也是因残暴无情而臭名昭著的海盗黑胡子（伊恩·麦柯肖恩饰）的女儿。黑胡子会巫术，可以通过一把有魔力的剑来控制自己的船「安妮女王復仇號」（Queen Anne's Revenge）。
杰克被带上了黑胡子的船，并被强迫带路寻找胡安·庞塞·德莱昂的两个银色的圣杯，因为青春之泉的水只能用这两个杯子喝，其中一个杯子裡需要加上一滴人魚的眼泪。喝掉带人鱼眼泪这杯泉水的人将获得喝掉另一杯泉水的人余下的生命，而后者将立即死去。而在另一边，吉布斯成功将杰克的地图记下后销毁，迫使巴博沙饶他不死，由他来带路前往青春之泉。
黑胡子希望利用泉水的神奇力量化解有关「一位只有一条腿男人的诅咒」（巴博沙）。他们前往白帽湾（White Cap Bay），但在这里受到大群凶恶人鱼的攻击，不过黑胡子成功抓到了其中一条，船上的传教士菲利普·斯威夫特（Philip Swift，山姆·克拉弗林饰）爱上了这条人鱼，并给她起名叫西瑞娜（Syrena，阿斯特丽德·伯格斯·弗瑞斯贝饰），然后黑胡子派杰克去找那两个银杯。
杰克找到本应藏有银杯的地方时，巴博沙已经先行到达，而西班牙人拿到了银杯。不过巴博沙只是想找黑胡子报毁船断腿之仇，他与杰克联合起来前去不远处西班牙人的营地偷银杯。而西瑞娜被菲利普的爱感动，两人的感情被黑胡子利用，骗得了人鱼的眼泪，并强迫菲利普抛下西瑞娜随船离开。杰克与吉布斯带着银杯回来了，他与黑胡子进行谈判，同意帮后者找到青春之泉，但要求对方交还自己有魔力的指南针并放过吉布斯，黑胡子也同意了。
到达青春之泉所在地后，黑胡子和船员们见到了巴博沙和西班牙军队，西班牙国王斐迪南七世认为这处泉水是对神（指基督宗教徒所信仰的 神）的大不敬，因此派兵来将之毁灭。两方展开打斗，黑胡子被巴博沙沾有剧毒的剑刺中，安吉丽卡试图拔出剑时也意外割伤了自己。巴博沙索取黑胡子的魔法剑、安妮女王復仇號和船员来补偿自己的腿。与此同时，身受重伤的菲利普逃回到西瑞娜身边，后者找到西班牙人扔在水中的银杯交给杰克，并且亲吻了菲利普并将他带到水下而治好了他的伤。
杰克拿着银杯走到安吉丽卡和黑胡子身边，试图说服安吉丽卡喝下混有人鱼眼泪的泉水，但黑胡子竟要求自己的亲生女儿自我牺牲来延长他的生命。安吉丽卡同意并喝下了另一个杯子裡的水，但没想到杰克料到黑胡子会如此狠毒，因而早有准备，结果安吉丽卡喝下的才是真正混有人鱼眼泪的泉水，黑胡子反倒喝了另一杯，于是泉水的魔力很快夺去了他的生命。安吉丽卡虽然承认自己仍然爱着杰克，但后者担心她会一心要给父亲报仇，因此将她留在一个岛上。已经成为安妮女王復仇號船长的巴博沙辞去了在皇家海军的职位，回归海盗的老本行。
杰克找到了吉布斯，后者用指南针找到了「黑珍珠号」，原来船并没有被毁，而是被魔法缩小后像其他多艘黑胡子俘虏的船只一样放在一个瓶子裡。两人于是朝黑珍珠号的地点前进，决心继续过海盗的生活。而最後被留在岛上的安吉丽卡撿到了詛咒史傑克的巫毒娃娃。